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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是口服用量团伙中最应见的形式其一,约66%的备选口服用量中有此形式。传统文化合出方式必然依耐超贵的缩合微生物培养基,分子实惠性比较差,后办理步凑繁多,且造成非常多的化工垃圾物。的反响日期常还要数时间有的数天,调小时传质换热限定非常明显。特别的在四级酰胺的合出中,氨源的动用的存在使用风险存在高、易促使蛋白质水解副的反响等状况。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常利用DCC、HATU等缩合实验试剂,丢弃物多,国家性价比高和自然环境融洽性不佳

2、氨源使用受限

气态氨运作安全,水盐溶液氨易引致溶解

3、反应效率低

无催化氧化前提条件下生理反应放缓,常需1-3天

4、放大生产困难

间歇式釜式增加时混合型与对流传热效果减低,可靠投资风险增长

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该策划方案选择制定的高压低压高温环境反复流表现器(上限200℃、50 bar),具备着以内基本特征:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

调查进一大步紧密联系贝叶斯推广算法为基础对其进行能力需求,仅凭借14组实验操作,便在平均温度、准确事件、氨当量等多维技术参数中确立了最优投资组成组成。在139℃、20当量氨、驻留准确事件30min的能力下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化的反应有效的成交转化率达98%,核磁劳动生产率70%,且无特别副货物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为考察调研该机制的普遍意义,调查的团队对17种含杂环的甲酯底物通过了软件测试,包扩吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等比较普遍效果团。結果表述,占多数底物在非最佳前提下便可得到 中低至优异的产出率。地方底物在多次流前提下的产出率显著的低于普通批加工。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

有别于于传统文化转化成方法,本设计方案存在下列优缺点:

红色便捷:不可加上催化氧化剂或缩合免疫试剂,从发源地减低废旧物;运用甲醇氨身为氮源,禁止水解反响副反响。
环节强化木纹地板:炎热高压变压器能力幅宽上变快发生反应,将等待的时间从数天减短至分钟左右级。
健康安全可控硅调光:系统性封闭,无液相残留,的温度与负压控住精准,尤其最合适有关危险性生化试剂或低压生活条件的影响。
方便放小:用“数增放小”坚持测试室与加工水平不同,克服焦虑症间断放小的传质制热关键问题,实行低风险分析占比化加工。

该科学研究体验了接连流新技术与贝叶斯智能化优化网络相切合在生产工艺定制开发中的成长性,为迅猛、健康的酰胺组成具备了新方式方法,也为有的敏感官能团底物的有效、固定还原成救亡图存了新思维。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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